1.诊断性试验

诊断性试验(Diagnostic test)是对疾病进行诊断的试验方法，其中包括：实验室检查（免疫学、病理学等）、影像诊断（CT、核磁共振等）、仪器检查（心电图、内窥镜等），还包括病史询问、体格检查等。诊断性试验通过与“金标准”的比较，来评价诊断性试验的真实性和可靠性。

“金标准”是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断疾病的方法，也被称为标准诊断方法。

蛋白质组学技术可以应用于诊断性试验研究，为疾病的诊断提供依据。蛋白质组学因技术通量高，可以在分子层面提供丰富的无偏数据，所以可应用于：1. 发现新的疾病诊断标志物；2.优化疾病现有的诊断体系。

2.诊断性试验的研究设计类型

诊断性试验研究常见的设计方案为：横断面研究、巢式病例对照研究等。下面我们对如何将蛋白质组学应用到不同的诊断性试验研究进行介绍。

2.1 横断面研究（Cross-sectional Study）

横断面研究，是指在特定的时间内，研究特定范围人群中的疾病或健康状况的分布，并描述有关因素与疾病或健康状况关系的一种流行病学研究方法。

以横断面研究的设计方案来进行诊断性试验的研究是最常见的思路，例如：在某段时间里，将某医院内初步怀疑患有口腔癌的人群纳入研究，同步进行病理检查（金标准）和血浆蛋白质组检测（新方法），按照金标准分为两组，筛选与口腔癌相关的差异蛋白，用于口腔癌的诊断。

针对诊断这一研究目的来说，横断面研究设计不建队列，无需随访，是一种设计简便、科研难度低的研究方法。

图1.横断面研究

2.2 巢式病例对照研究

巢式病例对照研究，是指对一个事先确定好的队列进行随访观察，再将随访期间的新发病例提出，组成“病例组”，随后按照病例对照研究的匹配要求，从同一队列中提出“对照组”进行研究分析。与横断面研究设计相比，巢式病例对照设计的优势在于可以用于发现疾病早期的诊断因子。

通过巢式病例对照来进行诊断性试验研究的例子如下：将某时间段中，某医院里的45至65岁肺结节患者纳入肺癌早期诊断研究，收集基线期临床资料及血浆样本，随访观察半年，共观察到恶化成肺癌22例。以这22例患者作为病例组，在同一研究中未患肺癌的人群中，随机抽取符合匹配条件的患者组成对照组。比较病例组和对照组对应的基线期的临床资料和样本，构建肺癌患者早期癌变风险筛查的指标体系。

针对诊断这一研究目的，巢式病例对照研究的样本需要建立队列，“病例组”与“对照组”来自同一队列，降低了效应估计时的选择偏倚。

 图2.巢式病例对照研究

3.诊断性试验五项实施要点

将蛋白质组学应用于诊断性试验的研究，需要注意以下几个方面：

（1）确定金标准：金标准是保证受试者正确分类（有病和无病）的基础，诊断性试验只有与金标准比较才能确保其准确表达诊断价值。‘

（2）选择研究对象：诊断性试验的“病例组”指用金标准确诊“有病”的患者组；“对照组”指没有金标准诊断的目标疾病，但不一定是完全无病的健康人。

（3）同步盲法测试：评价诊断性试验时应采用盲法。要求判断试验结果的人，不能预先知道该病例的金标准诊断结果，以免发生疑诊偏倚。

（4）样本量判断：由于蛋白质组学数据的维度高，不同于常规样本量计算，目前通过综合性经验对样本量合理性进行判断，建议每组15例及以上。

（5）确定截断值：当患者与非患者临床数据范围存在交叉，需要确定截断值来判定患病情况。一般常用受试者工作特征（ROC）曲线来进行截断值的确定。

4.诊断性研究设计总结

将蛋白质组学应用于诊断性试验的研究时，常采用横断面研究或巢式病例对照研究设计：

• 横断面研究：将某一时点或短时间内的怀疑患有某种疾病的患者纳入研究，以金标准进行分组，筛选两组差异蛋白作为诊断分类器。
• 巢式病例对照研究：连续纳入所有怀疑患有某种疾病患者，参照金标准确定患病组，在不患该病的人群中匹配选择对照组，筛选两组基线期的临床信息/差异蛋白作为诊断分类器。

诊断研究项目可以用于：1. 新的诊断标志物的筛选；2.已有诊断模型的优化；3.诊断模型的比较。

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参考资料：

[1]王家良.临床流行病学：临床科研设计、测量与评价（第四版）[M].上海：上海科学技术出版社，2014.7

[2]沈洪兵.流行病学.第3卷（第三版）[M].北京：人民卫生出版社，2014